Рецептор ангиотензина 1 (AGTR1). Выявление мутации A1166C (регуляторная область гена)

Маркер связан с особенностями работы ренин-ангиотензиновой системы. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к артериальной гипертонии .

Название гена – AGTR1

OMIM +106165

Локализация гена на хромосоме – 3q24

Функция гена

Ген  AGTR1 кодирует белок – рецептор к ангиотензину II 1-го типа.

Генетический маркер А1166С

Участок в регуляторной области последовательности ДНК гена AGTR1, в котором аденин (А)  заменяется на цитозин (С)  в позиции 1166, называется генетическим маркером  А1166С. В результате такой замены изменяется характер регуляции экспрессии  гена.

Возможные генотипы

• А/А
• А/С
• С/С

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости С-аллеля  в европейской популяции составляет 27 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Артериальная гипертензия

Описание

Гипертония (повышенное давление) – часто встречающееся заболевание, которое может привести к значительным нарушениям здоровья (увеличивается вероятность инфарктов  и инсультов ) из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетической предрасположенности, так и от факторов внешней среды, которые именно на фоне предрасположенности оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.

Среди множества патогенетических механизмов, которые могут привести к артериальной гипертонии, ведущими являются те, которые опосредуют свое влияние через ренин-ангиотензиновую систему (РАС).

Работа РАС тесно связана с электролитами , они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Один из компонентов РАС-системы – гормон ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления и является основным регулятором синтеза альдостерона , образующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, единственного поступающего в кровь минералокортикоида человека. Конечным результатом такого действия является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), отщепляющего 2 аминокислоты от декапептида ангиотензина I. Ангиотензин I, в свою очередь, образуется из ангиотензиногена – белка альфа-глобулиновой фракции с помощью ренина.

Ангиотензин II взаимодействует с двумя клеточными рецепторами ангиотензина 1-го и 2-го типов, кодируемых, соответственно, генами AGTR1 и AGTR2. Рецепторы 1-го типа в большей степени отвечают за реакцию сердечно-сосудистой системы на действие ангиотензина II. Антагонисты рецепторов ангиотензина II применяются в качестве средств, снижающих давление.

Многочисленные исследования показали, что частота генотипов  А/С и С/С по маркеру  А1166С гена AGTR1 достоверно выше в группах пациентов, страдающих гипертонией, чем в контрольной группе здоровых людей.

Причиной усиления экспрессии  гена  AGTR1 в результате замены аденина (А) на цитозин (С)  в позиции 1166 в регуляторной области является изменение характера регуляции трансляции  гена  с помощью микроРНК miR155. МикроРНК представляют собой некодирующие молекулы РНК, регулирующие экспрессию  генов  путем комплементарного связывания с нетранслируемыми участками мРНК-мишени. МикроРНК miR155 негативно регулирует экспрессию  гена AGTR1, но связываться она может только с мРНК, синтезируемой с аллеля  А, поэтому при замене основания  А на С нарушается регуляция трансляции  и белка синтезируется больше. Это и является причиной ассоциации аллеля  С с артериальной гипертензией.

Исследование данного генетического маркера поможет выявить предрасположенность к гипертензии и вовремя начать ее профилактику.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа  по маркеру :

• А/А – генотип , не ассоциированный с гипертонией
• А/С и С/С – генотипы , ассоциированные с гипертонией

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Генетический риск развития гипертонии

Важные замечания

Для данного маркера  не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена .

Литература

• Sethupathy, P., Borel, C., Gagnebin, M., Grant, G. R., Deutsch, S., Elton, T. S., Hatzigeorgiou, A. G., Antonarakis, S. E. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3-prime untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes. Am. J. Hum. Genet. 81: 405-413, 2007. [PMID: 17668390 ]
• Kobashi, G., Hata, A., Ohta, K., Yamada, H., Kato, E. H., Minakami, H., Fujimoto, S., Kondo, K. A1166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. J. Hum. Genet. 49: 182-186, 2004. [PMID: 15042429 ]