Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации G161A (Gly54Asp)

Маркер связан с изменением в протекании острой фазы иммунного ответа. Исследуется для выявления предрасположенности к инфекционным заболеваниям (с тяжелым и рецидивирующим течением), связанной с дефицитом маннозсвязывающего лектина.

Имеет значение в оценке тяжести инфекционных осложнений на фоне ВИЧ-инфекции , в условиях химиотерапии, у больных муковисцидозом.

Название гена – MBL2

OMIM +154545

Локализация гена на хромосоме – 10q21.1

Функция гена

Ген  MBL2 кодирует маннозсвязывающий лектин (МСЛ), белок семейства коллектинов, секретируемый клетками печени и являющийся компонентом врожденного иммунного ответа.

Генетический маркер G161A

Участок ДНК в составе первого экзона  гена  MBL2, в котором происходит замена гуанина (G)  на аденин (А)  в позиции 161, называется генетическим маркером  G161A. Если в данной позиции находится гуанин (G) , такой вариант гена  обозначается как А (основной аллель ), а если аденин (А)  – В-вариант (минорный аллель ).

В результате данной замены в позиции 54 аминокислотной последовательности белка (в ее N-терминальном домене) аминокислота глицин замещается аспарагиновую кислоту (Gly54Asp).

Возможные генотипы

• А/А
• А/В
• В/В

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости В-аллеля  в европейской популяции составляет 13 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Инфекционные заболевания

Описание

До 10 % людей имеет предрасположенность к инфекционным заболеваниям из-за недостаточности важной составляющей системы врожденного иммунитета – маннозсвязывающего лектина (МСЛ). Он синтезируется в печени и состоит из четырех доменов: N-концевого домена (богатого цистеином), коллагеноподобного домена, С-концевого домена (связывающегося с углеводами) и соединяющего последние два домена участка – домена «шеи».

МСЛ способен связываться с сахарами на поверхности микроорганизмов, распознавая углеводы маннозу и N-ацетилглюкозамин. Таким образом запускается один из основных путей активации системы комплемента – лектиновый путь, который способствует удалению патогенов с помощью комплементопосредованного фагоцитоза.

В реакции участвуют белки, действующие вместе для уничтожения бактерий и других антигенов. МСЛ циркулирует в крови в неактивной форме. Когда он активирован, он приводит в движение цепную реакцию, конечные продукты которой способны уничтожать бактерии и другие антигены (вирусы, грибы).

Уровень МСЛ на 96 % определяется генетическими факторами. Его дефицит может возникнуть в результате одного или нескольких изменений в гене  MBL2, состоящем из четырех экзонов , каждый из которых кодирует определенный домен белка МСЛ. Участок ДНК в составе первого экзона  гена  MBL2, где гуанин (G)  заменяется на аденин (А)  в позиции 161, называется генетическим маркером  G161A. Если в данной позиции находится гуанин (G) , такой вариант гена обозначается как А (основной аллель ), а если аденин (А)  – В-вариант (минорный аллель ).

В результате данной замены в позиции 54 аминокислотной последовательности белка (в ее N-терминальном домене) аминокислота глицин замещается на аспарагиновую кислоту (Gly54Asp) и нарушается вторичная структура белка МСЛ, что препятствует его секреции гепатоцитами. Клинико-лабораторным проявлением данного нарушения является снижение концентрации белка МСЛ в сыворотке крови.

При определении частоты гомозигот  (например, В/В-генотип ) по минорным аллелям  гена  MBL2 в группах больных иммунодефицитами и здоровых людей были выявлены достоверные различия (оценивалось одновременно три нарушения, которые могут происходить в первом экзоне  гена и приводить к снижению концентрации белка). Частоты генотипов  составили 8,3 % и 0,8 % соответственно. Исследователи предположили, что лица, гомозиготные  по минорным аллелям , предрасположены к частым рецидивирующим инфекциям.

При снижении концентрации и изменении структуры маннозсвязывающего белка в сыворотке увеличивается риск развития тяжелых форм бактериальных и вирусных инфекций у детей и взрослых (пневмонии, отита, сепсиса, хронической диареи ), повышается восприимчивость к гепатитам В и С, ВИЧ, характерно затяжное течение инфекционно-воспалительных заболеваний с рецидивами.

От концентрации МСЛ в сыворотке крови зависит не только чувствительность к различным инфекциям, но и предрасположенность к аутоиммунным (в частности, системной красной волчанке), метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям (для пациентов с минорными аллелями  характерно раннее начало заболевания или его более прогрессивное течение).

Также уровень МСЛ в сыворотке крови влияет на заболеваемость и выживаемость пациентов при таком наследственном заболевании, как муковисцидоз.

Выявлена ассоциация полиморфизма  по маркеру  G161A и развития гестационного сахарного диабета (возникающего на фоне беременности). Пациенткам с генотипом  В/В и А/В чаще требуется инсулиновая терапия, и у них, как правило, рождаются мла

Интерпретация результатов

Оценка генотипа  по маркеру :

• А/А – ассоциирован с нормальным уровнем МСЛ в сыворотке;
• А/В – промежуточный уровень МСЛ;
• В/В – значительно сниженный уровень МСЛ.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Предрасположенность к инфекционным заболеваниям. Недостаточность манноз-связывающего лектина

Литература

• Lee YH, Lee HS, Choi SJ, Ji JD, Song GG. The association between the mannose-binding lectin codon 54 polymorphism and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis update. Mol Biol Rep. 2012 May;39(5):5569-74.  [PMID: 22183303 ]

• Shi J, Xie M, Wang JM, Xu YJ, Xiong WN, Liu XS. J HuazhongMannose-binding lectin two gene polymorphisms and tuberculosis susceptibility in Chinese population: a meta-analysis. Univ Sci Technolog Med Sci. 2013 Apr;33(2):166-71. [PMID: 23592124 ]
• Garred, P., Madsen, H. O., Hofmann, B., Svejgaard, A. Increased frequency of homozygosity of abnormal mannan-binding-protein alleles in patients with suspected immunodeficiency. Lancet 346: 941-943, 1995. [PMID: 7564730 ]