Калиевый канал (KCNJ11). Выявление мутации C67T (Lys23Gln)

Маркер связан с изменением структуры клеточных калиевых каналов. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к сахарному диабету  2-го типа, для оценки адаптации сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам и стрессу.

Название гена – KCNJ11

OMIM *600937

Локализация гена на хромосоме – 11p15.1

Функция гена

Ген  KCNJ11 кодирует белок, входящий в состав АТФ-зависимых К+-каналов панкреатических бета-клеток, которые играют ключевую роль в секреции инсулина. 

Генетический маркер C67T 

Участок ДНК гена  KCNJ11, в котором происходит замена цитозина (С)  на тимин (T)  в позиции 67, называется генетическим маркером  C67T. В результате такой замены аминокислота лизин в позиции 23 аминокислотной последовательности белка замещается на глутамин (Lys23Gln).

Возможные генотипы

• С/С
• С/Т
• Т/Т

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости Т-аллеля  в европейской популяции составляет 34 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Сахарный диабет  2-го типа

Описание

Повышенный уровень глюкозы в крови  (гипергликемия) – основная причина сахарного диабета 2-го типа вследствие сочетания неблагоприятных приобретенных (избыточный вес, неправильное питание, стрессы, гормональные нарушения) и наследственных факторов. Сахарный диабет  проявляется, прежде всего, увеличением содержания глюкозы в крови и понижением способности тканей захватывать и утилизировать глюкозу.

У больных сахарным диабетом 2-го типа часто происходят изменения в гене  KCNJ11, который кодирует белок, входящий в состав АТФ-зависимых калиевых каналов, регулирующих поток ионов калия через клеточную мембрану в бета-клетках поджелудочной железы. Эти каналы выполняют важную роль в регуляции секреции инсулина , помогая контролировать уровень сахара. Закрытие каналов в ответ на повышение уровня глюкозы инициирует высвобождение инсулина из бета-клеток, открытие – ингибирует.

Участок ДНК гена  KCNJ11, в котором может происходить замена цитозина (С)  на тимин (T)  в позиции 67 нуклеотидной последовательности, называется генетическим маркером  C67T. В результате такой замены аминокислота лизин в позиции 23 аминокислотной последовательности белка замещается на глутамин (Lys23Gln), что изменяет структуру белка, препятствует закрытию каналов и приводит к снижению секреции инсулина из бета-клеток и нарушению контроля уровня сахара в крови.

Многими исследователями показана ассоциация аллеля  Т с диабетом 2-го типа. Например, было выявлено, что гомозиготность  по аллелю  Т (генотип  Т/Т) в 2 раза чаще встречается у больных сахарным диабетом по сравнению со здоровыми людьми (частотность генотипов  составила 27 % и 14 % соответственно).

Таким образом, определение ассоциированной с геном  KCNJ11 предрасположенности к гипергликемии позволяет оценить риск заболевания диабетом и предотвратить его развитие (сахароснижающая терапия).

Проводились исследования, оценивающие ассоциацию генотипа  по гену  KCNJ11 и адаптацию сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам и стрессу. Было выявлено, что у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (заболеванием миокарда, при котором растягиваются полости сердца, что влечет за собой развитие сердечной неостаточности ) с генотипом  Т/Т сердечный ритм при подобранной рабочей нагрузке увеличивается слабее, чем у пациентов с С/С- и С/Т-генотипами . Можно предполагать, что аллель  С ассоциирован с более эффективным ответом организма на тренировки.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа  по маркеру :

С/С – нормальная работа АТФ-зависимых калиевых каналов в бета-клетках поджелудочной железы

C/T и Т/Т – нарушение работы АТФ-зависимых калиевых каналов в бета-клетках поджелудочной железы, риск повышения уровня глюкозы

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Генетический риск развития гипергликемии

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена .

Литература

• Hani, E. H., Boutin, P., Durand, E., Inoue, H., Permutt, M. A., Velho, G., Froguel, P. Missense mutations in the pancreatic islet beta cell inwardly rectifying K+ channel gene (KIR6.2/BIR): a meta-analysis suggests a role in the polygenic basis of type II diabetes mellitus in Caucasians. Diabetologia 41: 1511-1515, 1998. [PMID:  9867219 ]
• Reyes, S., Park, S., Johnson, B. D., Terzic, A., Olson, T. M. K(ATP) channel Kir6.2 E23K variant overrepresented in human heart failure is associated with impaired exercise stress response. Hum. Genet. 126: 779-789, 2009. [PMID: 19685080 ]