Интегрин бета-3 (бета-субъединица рецептора фибриногена тромбоцитов) (ITGB3). Выявление мутации T1565C (Leu59Pro)

Маркер связан с изменением свойств рецептора фибриногена  и изменением агрегации тромбоцитов . Исследуется для выявления генетической предрасположенности к тромбоцитопении у новорожденных, посттрансфузионной сыпи, инфаркту миокарда , тромбоэмболии, раннему прерыванию беременности, аутизму. Имеет значение при определении риска переломов тазобедренных суставов, особенно у женщин в постменопаузе и на фоне применения гормональной заместительной терапии. Информативен при оценке эффективности терапии аспирином (его антиагрегантного свойства).

Название гена – ITGB3

OMIM  +173470

Локализация гена на хромосоме – 17q21.32 

Функция гена

Ген  ITGB3 кодирует белок интегрин бета-3 (ITGB3) – мембранный гликопротеин, известный как тромбоцитарный гликопротеин IIIа (platelet glycoprotein GPIIIa). На мембране тромбоцитов GPIIIa образует комплекс с GPIIb (альфа-субъединица, кодирующаяся геном ITGA2B), представляющий собой тромбоцитарный рецептор фибриногена.

Генетический маркер T1565C

Участок ДНК гена ITGB3, где происходит замена тимина (T) на цитозин (С)  в позиции 1565, обозначается как генетический маркер  T1565C. В результате такой замены меняются биохимические свойства белка GPIIIa, в котором аминокислота лейцин замещается на пролин в позиции 59 (Leu59Pro).

Возможные генотипы

• Т/Т
• Т/С
• С/С

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости аллеля  С в европейской популяции составляет 13 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Раннее прерывание беременности
• Аутизм
• Тромбоцитопения у новорожденных
• Посттрансфузионная пурпура

Описание

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования.

При повреждении стенки сосуда активируется процесс свертывания крови. Тромбоциты агрегируют (слипаются) и закрывают поврежденный участок на самом начальном этапе тромбообразования. Агрегация происходит благодаря присутствию на поверхности тромбоцитов интегриновых рецепторов, представляющих собой трансмембранные гетеродимерные комплексы, взаимодействующие свнеклеточным матриксоми передающие различные межклеточные сигналы.

Ген  ITGB3 кодирует белок бета-3-интегрин (ITGB3) – мембранный гликопротеин, известный как тромбоцитарный гликопротеин IIIа (platelet glycoprotein GPIIIa). На мембране тромбоцитов GPIIIa образует комплекс с GPIIb, представляющий собой тромбоцитарный рецептор фибриногена, а также фактора Виллебранда и фибронектина. При повреждении стенки сосуда тромбоциты, благодаря присутствию на мембране данного рецептора, взаимодействуют с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит их агрегация и формируется тромб.

Участок ДНК гена ITGB3, в котором тимин (T) может замещаться на цитозин (С) в позиции 1565, обозначается как генетический маркер T1565C. Аллель Т достаточно широко распространен в европейской популяции и встречается у 13 %. В результате меняются биохимические свойства белка GPIIIa, где происходит замещение аминокислоты лейцина на пролин в позиции 59 (Leu59Pro).

Рецептор IIb/IIIa играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Тромбоциты носителей аллеля С имеют повышенную склонность к агрегации, что может являться причиной увеличения риска тромбообразования, приводящего к сердечно-сосудистой патологии (инфаркту миокарда), тромбоэмболии и раннему прерыванию беременности  вследствие тромботического поражения плаценты.

Было показано увеличение частоты аллеля С в группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 60 лет, в два раза по сравнению с контрольной группой.

Полиморфизм  ITGB3 также ассоциирован с синдромами иммунных разрушений тромбоцитов, особенно с неонатальной тромбоцитопенией и аллоиммунной посттрансфузионной пурпурой.

При изучении полиморфизма гена ITGB3 в группе здоровых мужчин, некурящих студентов-медиков в возрасте от 21 до 24 лет, было обнаружено, что аллель С ассоциирован с повышенной выработкой тромбина и нарушением антитромботического действия аспирина на месте микрососудистых травм.

У пациентов с генотипом Т/С и С/С эффективность применения в качестве антиагрегантов такого препарата, как аспирин, снижена.

Анализ полиморфизма гена ITGB3 по маркеру T1565C у 9 233 случайно выбранных человек, из которых 267 наблюдались в течение 25 лет у врача, после перелома шейки бедра показал, что лица, гомозиготные по аллелю С (генотип С/С), имели в 2 раза выше риск перелома бедра по сравнению с генотипом Т/Т. При этом риск был особенно повышен у женщин в постменопаузе, у которых отношение рисков составило 2,6 после поправки на возраст наступления менопаузы и на применение заместительной гормональной терапии.

Выявив генотип по данному маркеру, можно оценить вероятность генетической предрасположенности к инфаркту миокарда, тромбоэмболии и провести соответствующие профилактические мероприятия, также можно использовать результаты исследования для оценки эффективности терапии аспирином.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру :

• Т/Т – нормальная агрегационная способность тромбоцитов
• Т/С – агрегационная способность тромбоцитов умеренно повышена
• С/С – агрегационная способность тромбоцитов высокая

Результаты исследования должен интерпретировать врач в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Генетический риск развития тромбофилии (расширенный)

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена .

Литература

• Lefkovits, J., Plow, E. F., Topol, E. J. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. New Eng. J. Med. 332: 1553-1559, 1995. [PMID: 7739710 ]
• Weiss, E. J., Goldschmidt-Clermont, P. J., Grigoryev, D., Yin, Y., Kickler, T. S., Bray, P. F. A monoclonal antibody (SZ21) specific for platelet GPIIIa distinguishes PlA1 from PlA2. Tissue Antigens 46: 374-381, 1995.
• Undas, A., Brummel, K., Musial, J., Mann, K. G., Szczeklik, A. Pl(A2) polymorphism of beta-3 integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury. Circulation 104: 2666-2672, 2001. [PMID: 11723016 ]
• Tofteng, C. L., Bach-Mortensen, P., Bojesen, S. E., Tybjaerg-Hansen, A., Hyldstrup, L., Nordestgaard, B. G. Integrin beta-3 leu33-to-pro polymorphism and risk of hip fracture: 25 years follow-up of 9233 adults from the general population. Pharmacogenet. Genomics 17: 85-91, 2007. [PMID: 17264806 ]