Гуанин нуклеотидсвязывающий белок бета-3 (GNB3). Выявление мутации С825Т (Ser275Ser)

Маркер связан с изменением дифференцировки лимфобластов и фибробластов, пролиферативной активности, передачи сигналов внутрь клетки. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к артериальной гипертензии , гипертрофии левого желудочка, ожирению , инсулинорезистентности, сахарному диабету  и его осложнениям, увеличению массы тела после родов.

Название гена - GNB3

OMIM  +139130

Локализация гена на хромосоме - 12p13.31

Функция гена

Ген  GNB3 кодирует гуанин нуклеотидсвязывающий белок бета-3 (GNB3), бета-субъединицу G-белка.

Генетический маркер С825Т

Участок ДНК гена GNB3, в котором цитозин (C)  замещается на тимин (T)  в позиции 825, называется генетическим маркером  С825Т (rs5443). В результате замены и последующего альтернативного сплайсинга  меняется активность белка.

Возможные генотипы

• С/С
• С/Т
• Т/Т

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости Т-аллеля  в европейской популяции составляет 31 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Гипертрофия левого желудочка
• Инсулинорезистентность

Описание

Артериальная гипертензия  – часто встречающееся заболевание, которое может привести к значительным нарушениям здоровья (увеличивается вероятность инфарктов  и инсультов ) из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетических предпосылок, так и от факторов внешней среды, которые именно на фоне предрасположенности оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.

Одним из патогенетических механизмов, которые могут привести к артериальной гипертензии, является нарушение процессов передачи сигналов внутрь клеток (эти процессы контролируют их тонус и пролиферацию).

Во всех клетках организма присутствуют G-белки, представляющие собой ГТФазы, ферменты, которые связывают и гидролизуют гуанозинтрифосфат (ГТФ, GTP) и функционируют в качестве вторичных посредников во внутриклеточных сигнальных каскадах. G-белки делятся на две основные группы: «большие» и «малые».

Гетеротримерные («большие») G-белки – это белки с четвертичной структурой, состоящие из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. G-белки активируются (распадаясь на G-альфа-GTP и G-бета-гамма комплексы) при взаимодействии со специфическими трансмембранными рецепторами и передают сигнал дальше, регулируя различные клеточные функции.

Ген GNB3 кодирует бета-3-субъединицу G-белка. Полиморфизм гена  заключается в точечной замене основания  цитозина (С) на тимин (Т) в 10-м экзоне гена  GNB3. В результате альтернативного сплайсинга  аллеля  Т теряется 498-620 нуклеотидов  в 9-м экзоне, и это приводит к синтезу укороченного белка. Активность синтезируемого G-белка меняется, что может повлечь за собой нарушения в передаче внутриклеточных сигналов и привести к сужению сосудов, гипертонии, гипертрофии левого желудочка, клеточной пролиферации и другим патологиям.

Исследования показывают, что генотип  Т/Т предрасполагает к сосудистым патологиям, таким как инсульты и инфаркты миокарда, вне зависимости от артериального давления и других факторов риска.

Многими работами подтверждена связь генетического маркера  GNB3 C825T с развитием инсулинорезистентности. Исследования показывают ассоциацию наличия Т-аллеля  и повышенного риска развития сахарного диабета 2-го типа. Некоторые ученые говорят об ассоциации генотипа  Т/Т и повышенного риска развития диффузного рака желудка.

Гомозиготы  по Т-аллелю  (генотип  Т/Т) более предрасположены к повышению массы тела, чем носители аллеля  С. Риск развития ожирения у людей с генотипом  Т/Т в несколько раз выше по сравнению с С/С-генотипом . Также у носительниц аллеля  Т выявлена предрасположенность к повышению массы тела при беременности и в период менопаузы. Существует положительная взаимосвязь между генотипом  Т/Т и С/Т у матери и низким весом родившегося у нее ребенка.

Исследование данного генетического маркера поможет выявить предпосылки развития гипертонии, ожирения, сахарного диабета 2-го типа и ряда других заболеваний и вовремя начать их профилактику.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа  по маркеру :

• С/С – активность G-белка нормальная;
• С/Т и Т/Т – активность G-белка нарушена.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексах:

• Генетический риск развития гипертонии

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена .

Литература

• Siffert, W., Rosskopf, D., Siffert, G., Busch, S., Moritz, A., Erbel, R., Sharma, A. M., Ritz, E., Wichmann, H.-E., Jakobs, K. H., Horsthemke, B. Association of a human G-protein beta-3 subunit variant with hypertension. Nature Genet. 18: 45-48, 1998. [PMID: 9425898 ]
• Hocher, B., Slowinski, T., Stolze, T., Pleschka, A., Neumayer, H.-H., Halle, H. Association of maternal G protein beta-3 subunit 825T allele with low birthweight. Lancet 355: 1241-1242, 2000. [PMID: 10770310 ]
• Dishy, V., Gupta, S., Landau, R., Xie, H.-G., Kim, R. B., Smiley, R. M., Byrne, D. W., Wood, A. J. J., Stein, C. M. G-protein beta-3 subunit 825 C/T polymorphism is associated with weight gain during pregnancy. Pharmacogenetics 13: 241-242, 2003. [PMID: 12668921 ]
• Lindemann, M., Virchow, S., Ramann, F., Barsegian, V., Kreuzfelder, E., Siffert, W., Muller, N., Grosse-Wilde, H. The G protein beta-3 subunit 825T allele is a genetic marker for enhanced T cell response. FEBS Lett. 495: 82-86, 2001. [PMID:11322952 ]
• Kiani JG, Saeed M, Parvez SH, Frossard PM.Association of G-protein beta-3 subunit gene (GNB3) T825 allele with Type II diabetes. Neuro Endocrinol Lett. 2005 Apr;26(2):87-8. [PMID:  15855877 ]
• Siffert W, Forster P, Jöckel KH, Mvere DA, Brinkmann B, Naber C, Crookes R, Du P Heyns A, Epplen JT, Fridey J, Freedman BI, Müller N, Stolke D, Sharma AM,Al Moutaery K, Grosse-Wilde H, Buerbaum B, Ehrlich T, Ahmad HR, Horsthemke B, Du Toit ED, Tiilikainen A, Ge J, Wang Y, Rosskopf D, et al.Worldwide ethnic distribution of the G protein beta3 subunit 825T allele and its association with obesity in Caucasian, Chinese, and Black African individuals. J Am Soc Nephrol. 1999 Sep;10(9):1921-30. [PMID:  10477144 ]
• Dusse F, Frey UH, Bilalic A, Dirkmann D, Görlinger K, Siffert W, Peters J.The GNB3 C825T polymorphism influences platelet aggregation in human whole blood. Pharmacogenet Genomics. 2012 Jan;22(1):43-9. [PMID:  22082654 ]
• Shibata T, Tahara T, Yonemura J, Okubo M, Yoshioka D, Nakamura M, Ishizuka T, Arisawa T, Hirata IThe G-protein ?3 polymorphism is associated with diffuse type gastric cancer in Japanese. Asian Pac J Cancer Prev. 2010;11(5):1195-9. [PMID:  21198262 ]