Фактор комплемента H (CFH). Выявление мутации C1204T (Tyr402His)

Маркер связан с особенностями поверхности клеточной мембраны. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к возрастной макулярной дегенерации (дегенерации желтого пятна).

Название гена –CFH.

OMIM*134370 .

Локализация гена на хромосоме–1q31.3.

Функция гена

ГенCFHкодирует фактор комплемента Н (Complement Factor H), известный как бета-1Н-белок – сывороточный гликопротеин из суперсемейства регуляторных белков системы комплемента.

Генетический маркерТ1204С

Участок ДНК в кодирующей области генаCFH, в которой азотистое основание тимин (Т) заменяется на цитозин (С), называется генетическим маркером Т1204С. В результате аминокислота тирозин замещается на гистидин в позиции 402 аминокислотной последовательности белка CFH (Tyr402His).

Возможные генотипы

• T/T
• T/С
• С/С 

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости аллеля С в европейской популяции составляет 37 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Возрастная макулярная дегенерация

Описание

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – ведущая причина потери зрения в зрелом и пожилом возрасте. В России ей страдает 15 из 1000 человек. В возрастной группе от 52 до 64 лет распространенность заболевания составляет 1,6 %, от 65 до 74 лет – 15 %, старше 75 лет – 30 %.

Зрение снижается из-за неизбежных возрастных изменений макулы (желтого пятна) – важной зоны сетчатки глаза, контролирующей резкость и остроту центрального зрения, которое отвечает за распознавание текста, идентификацию лиц.

Выделяют два типа ВМД: сухую и влажную. Сухая (встречается в 90 % случаев) возникает в результате постепенного распада клеток в желтом пятне вследствие нарушенного обмена веществ между сетчаткой и сосудистой оболочкой, что приводит к образованию под макулой мельчайших бугорков, называемых друзами. При сухой форме центральное зрение снижается медленно. При влажной форме (10 % случаев) наблюдаются рост кровеносных сосудов в сосудистой оболочке глаза, экссудативный отек и кровоизлияния в сетчатку. В отличие от сухого типа, потеря зрения при влажной ВМД происходит более быстро.

Считается, что вероятность ВМД в основном повышают три основных фактора: полиморфизм по генуCFH (генетический маркер Т1204С) – 43 %, полиморфизм по генуARMS2(генетический маркер G205T) – 36 % и курение – 20 %. У гомозигот по измененным (минорным) аллелям геновCFHиARMS2риск заболеть ВМД в 50 раз больше, чем у носителей основных аллелей.

ГенCFHкодирует фактор комплемента Н (англ. Complement Factor H), известный как бета-1Н-белок – белок плазмы из суперсемейства регуляторных белков системы комплемента. Система комплемента участвует в регуляции иммунного ответа. Известно три пути ее активации: классический, лектиновый и альтернативный. Центральной стадией любого каскада комплемента является расщепление С3-конвертазой белка С3, наиболее важного компонента системы комплемента, на 2 фрагмента (С3а и С3b). Фактор комплемента Н связывается с белком С3b и, ограничивая его функционирование, ускоряет распад С3-конвертазы, а также действует как кофактор фактора комплемента I (другого ингибитора C3b). Он работает как в сыворотке, так и на поверхности клеток, является регуляторным белком системы комплемента и оказывает противовоспалительный эффект.

Гликопротеин CFH состоит из 20 тандемно повторяющихся участков, каждый длиной около 60 аминокислот, которые называются SCR (англ. short consensus repeats). За связывание с белком С3 отвечают 3 сайта, расположенные в участках SCR 1-4, SCR 6-10 и SCR 13-20, ряд сайтов обеспечивает связывание с другими белками (гепарином, С-реактивным белком и др.), N-концевой домен участвует в регуляции альтернативного пути в сыворотке, а С-концевой домен белка при участии SCR 7 связывается с клеточной мембраной, тем самым регулируя процесс воспаления на поверхности клетки.

Полиморфизм генаCFH,проявляющийся в замене азотистого основания тимина (T) на цитозин (С) в 9-м экзоне , повышает риск развития ВМД. Наличие одной копии измененного гена CFH(генотип Т/С) увеличивает вероятность заболевания в 2,5 раза, двух измененных копий (генотип С/С) – в 6 раз, причем у лиц с повышенной массой тела или у курильщиков – в 10 раз.

Данный участок называется генетическим маркером Т1204С. В результате замены нуклеотида аминокислота тирозин замещается на гистидин в позиции 402 аминокислотной последовательности белка CFH (Tyr402His). Этот участок входит в состав сайта связывания CFH с С-реактивным белком (CRP) – белком острой фазы воспаления, индуктором активации системы комплемента. Вариант фактора комплемента Н (кодируется аллелем С), несущий аминокислоту гистидин в позиции 402, имеет ослабленную ингибирующую белок СRP активность.

В связи с этим генотип С/С ассоциирован с повышенным уровнем С-реактивного белка в сосудистой оболочке глаза, что может провоцировать хроническое воспаление и развитие ВМД. Исследования показали, что неизмененный вариант фактора Н (кодируется аллелем Т) позволяет лучше и эффективнее удалять продукты распада клеток, уменьшать воспаление и защищать от развития патологии.

Совсем недавно макулярная дегенерация считалась необратимым процессом, но сейчас разработаны специальные комплексы биологически активных веществ, позволяющие существенно отсрочить начало заболевания и уменьшить тяжесть симптомов. Заблаговременно выявить наличие предрасположенности поможет данный генетический тест.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру :

• T/T – низкий риск развития возрастной макулярной дегенерации;
• T/С – умеренный риск развития/прогрессирования возрастной макулярной дегенерации;
• С/С – высокий риск развития/прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Предрасположенность к возрастной дегенерации желтого пятна. Макулярная дегенерация

Важные замечания

• Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена .
• Отсутствие нарушения по исследуемому генетическому маркеру не исключает развития заболевания вследствие других причин, в том числе генетических.

Литература

• Zareparsi, S., Branham, K. E. H., Li, M., Shah, S., Klein, R. J., Ott, J., Hoh, J., Abecasis, G. R., Swaroop, A. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am. J. Hum. Genet. 77: 149-153, 2005. [PMID: 15895326 ]
• Seddon, J. M., George, S., Rosner, B., Klein, M. L. CFH gene variant, Y402H, and smoking, body mass index, environmental associations with advanced age-related macular degeneration. Hum. Hered. 61: 157-165, 2006. [PMID: 16816528 ]
• Lauer, N., Mihlan, M., Hartmann, A., Schlotzer-Schrehardt, U., Keilhauer, C., Scholl, H. P. N., Issa, P. C., Holz, F., Weber, B. H. F., Skerka, C., Zipfel, P. F. Complement regulation at necrotic cell lesions is impaired by the age-related macular degeneration-associated factor-H His402 risk allele. J. Immun. 187: 4374-4383, 2011. [PMID: 21930971 ]
• Johnson, P. T., Betts, K. E., Radeke, M. J., Hageman, G. S., Anderson, D. H., Johnson, L. V. Individuals homozygous for the age-related macular degeneration risk-conferring variant of complement factor H have elevated levels of CRP in the choroid. Proc. Nat. Acad. Sci. 103: 17456-17461, 2006. [PMID: 17079491 ]