Ангиотензиноген (AGT). Выявление мутации T704C (Met235Thr)

Маркер связан с особенностями работы ренин-ангиотензиновой системы.

Исследуется для выявления генетической предрасположенности к гипертонии , ишемической болезни сердца, эклампсии, преэклампсии во время беременности. Информативен при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии, для прогнозирования хронической почечной недостаточности при гломерулонефрите (IgA-нефропатия).

Название гена – AGT

OMIM +106150

Локализация гена на хромосоме – 1q42.2

Функция гена

Ген  AGT кодирует белок ангиотензиноген – сывороточный глобулин, вырабатываемый клетками печени, из которого под действием ренина образуется ангиотензин I.

Генетический маркер T704C

Участок ДНК гена  AGT, в котором тимин (Т)  заменяется на цитозин (С)  в позиции 704, называется генетическим маркером  T704C. В результате такой замены в белке ангиотензиногене в позиции 235 аминокислотной последовательности происходит замещение аминокислоты метионина на триптофан (Met235Thr).

Возможные генотипы

• Т/Т
• Т/С
• С/С

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости С-аллеля  в европейской популяции составляет 41 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Ишемическая болезнь сердца
• Хроническая почечная недостаточность
• Эклампсия, преэклампсия

Описание

Артериальная гипертензия  (повышенное давление) – часто встречающееся заболевание, которое может привести к значительным нарушениям здоровья (увеличивается вероятность инфарктов  и инсультов ) из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетической предрасположенности, так и от факторов внешней среды, которые именно на фоне предрасположенности оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.

Среди множества патогенетических механизмов, которые могут привести к артериальной гипертонии, ведущими являются те, которые опосредуют свое влияние через ренин-ангиотензиновую систему (РАС).

Работа РАС тесно связана с электролитами, они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Один из компонентов РАС-системы – гормон ангиотензин II, вызывающий сужение сосудов и повышение артериального давления. Это основной регулятор синтеза альдостерона , образующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, – единственного поступающего в кровь минералокортикоида человека. Конечный результат такого действия – увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Ген  AGT кодирует белок ангиотензиноген, сывороточный глобулин альфа-глобулиновой фракции, вырабатываемый в основном клетками печени, из которого под действием ренина образуется ангиотензин I. Ренин отщепляет декапептид (пептид из 10 аминокислот Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) от ангиотензиногена, гидролизуя пептидную связь между лейцином и валином, что приводит к высвобождению ангиотензина I. Ангиотензин I не обладает биологической активностью и является только предшественником активного ангиотензина II.

Ангиотензиноген относится к серпинам, хотя в отличие от большинства серпинов он не ингибирует другие белки. Его уровень повышается под действием плазменных кортикостероидов, эстрогена, тиреоидного гормона и ангиотензина II.

Существует около 15 различных аллельных вариантов гена  AGT. Ассоциация с развитием гипертонии показана для замены тимина (Т) на цитозин (С)  в позиции 704 последовательности ДНК гена AGT – данный участок называется генетическим маркером  T704C. В результате такой замены в белке ангиотензиногене в позиции 235 аминокислотной последовательности происходит замещение аминокислоты метионина на триптофан (Met235Thr), а также повышается базальный уровень транскрипции  гена. Из-за этого у людей с генотипом  С/С в плазме увеличивается концентрация ангиотензиногена на 10-20 %, по сравнению с генотипом  Т/Т.

Частота встречаемости С-аллеля  в европейской популяции составляет 41 %, он наиболее распространен в африканской популяции (87 %).

Предрасположенность к гипертензии

Существует расовое различие в работе ренин-ангиотензиновой системы. Исследователями выявлено увеличение частоты аллеля  С почти в 2 раза и повышение уровня ангиотензиногена на 19 % у людей из африканской популяции, по сравнению с европейцами.

Изучая частоты распределения генотипов  в этнической группе людей, живущих в ОАЭ, ученые обнаружили, что С-аллель  чаще выявляется в группе страдающих гипертонией. Частота С-аллеля  уменьшается с возрастом, что, по-видимому, может быть связано с сокращением продолжительности жизни носителей данного аллеля .

Гипертония встречается примерно у 20 % населения и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Терапия, направленная на снижение артериального давления, уменьшает вероятность ишемического инсульта на 35-40 % и инфаркта миокарда на 25 %. На эффективность терапии оказывает влияние полиморфизм генов РАС, а именно АСЕ и AGT. Выявив генотип по определенным маркерам данных генов, можно более точно подобрать терапию.

При исследовании учеными группы из 1642 пациентов с гипертонией, 42 из которых перенесли инфаркт миокарда на фоне терапии ингибиторами АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), было выявлено, что 6 пациентов имели генотип  Т/Т и 36 – Т/С- или С/С-генотипы. Таким образом, результаты исследования показали, что наличие как минимум одного С-аллеля может быть связано с повышенным риском инфаркта миокарда у пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ.

Предрасположенность к преэклампсии

Исследования в группах женщин с гипертонией, появившейся на фоне беременности, и с преэклампсией показывают достоверное увеличение частоты С-аллеля (генотипов С/С и С/Т), по сравнению с общепопуляционной.

Предрасположенность к развитию хронической почечной недостаточности при гломерулонефрите (IgA-нефропатия)

Изучение полиморфизма генаAGTв группе пациентов с IgA нефропатией, показало, что у пациентов с генотипами С/С и Т/С отмечалось значительное ухудшение функций почек (значения протеинурии и показатель клиренса креатинина), по сравнению с носителями Т/Т генотипа. Таким образом, предполагают, что полиморфизм генаAGT, наряду с геномАСЕ, является важным маркером для прогноза прогрессирования хронической почечной недостаточности у пациентов с IgA-нефропатией.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа  по маркеру:

• Т/Т – генотип , не ассоциированный с гипертонией
• Т/С и С/С – генотипы , ассоциированные с гипертонией

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Диагностическая значимость

Оценивать работу гена  AGT рекомендуется одновременно по двум маркерам  – C521T и T704C, – влияющим на работу данного гена.

• Ангиотензиноген (AGT). Выявление мутации C521T (Thr174Met)

Исследование рекомендуется проводить в комплексе:

• Генетический риск развития гипертонии

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена .

Литература

• Bloem, L. J., Manatunga, A. K., Tewksbury, D. A., Pratt, J. H. The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children. J. Clin. Invest. 95: 948-953, 1995. [PMID: 7883995 ]
• Frossard, P. M., Hill, S. H., Elshahat, Y. I., Obineche, E. N., Bokhari, A. M., Lestringant, G. G., John, A., Abdulle, A. M. Associations of angiotensinogen gene mutations with hypertension and myocardial infarction in a gulf population. Clin. Genet. 54: 285-293, 1998. [PMID: 9831339 ]
• Pei, Y., Scholey, J., Thai, K., Suzuki, M., Cattran, D. Association of angiotensinogen gene T235 variant with progression of immunoglobulin A nephropathy in Caucasian patients. J. Clin. Invest. 100: 814-820, 1997. [PMID: 9259580 ]
• Schelleman H, Klungel OH, Witteman JC, Breteler MM, Yazdanpanah M, Danser AH, Hofman A, van Duijn CM, de Boer A, Stricker BH. Angiotensinogen M235T polymorphism and the risk of myocardial infarction and stroke among hypertensive patients on ACE-inhibitors or beta-blockers. Eur J Hum Genet. 2007 Apr;15(4):478-84. Epub 2007 Feb 14. [PMID: 17299437 ]
• Lin R, Lei Y, Yuan Z, Ju H, Li D. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of pre-eclampsia: a meta-analysis. Ann Hum Genet. 2012 Sep;76(5):377-86. [PMID: 22881375 ]