Алкогольдегидрогеназа 1B (ADH1B). Выявление мутации A143G (Arg47His)

Маркер связан с особенностями метаболизма алкоголя. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к алкоголизму, связанной со скоростью окисления этанола до ацетальдегида в организме и степенью алкогольного отравления.

Название гена - ADH1B

OMIM *103720

Локализация гена на хромосоме – 4q23

Функция гена

Ген  ADH1B кодирует бета-субъединицу белка алкогольдегидрогеназы (ADH). Белок ADH – фермент, который участвует в метаболизме этанола, окисляя его до ацетальдегида. У взрослых людей он наиболее активен в печени и почках.

Генетический маркер A143G

Участок ДНК гена ADH1B, в котором происходит замена аденина (А) на гуанин (G)  в позиции 143, обозначается как генетический маркер   A143G. Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором аминокислота аргинин замещается на гистидин.

A143G – обозначение замены аденина на гуанин в позиции 143 нуклеотидной последовательности гена ADH1B.

Arg47His – обозначение замены аминокислоты аргинина на гистидин в белке в позиции 47.

Возможные генотипы

• А/А или *1/*1
• А/G или *1/*2
• G/G или *2/*2

Частота встречаемости в популяции

Частота встречаемости минорного (G или *2) аллеля  составляет 21 %.

Описание

В метаболизме алкоголя участвуют два основных фермента. Сначала под действием алкогольдегидрогеназы этанол превращается в ацетальдегид, а далее ацетальдегид при помощи альдегиддегидрогеназы в ацетат. Работа этих ферментов, скорость их обмена обусловлены генетически и зависят от разных вариантов генов, кодирующих их.

Этанол (этиловый спирт) является достаточно токсичным соединением, и алкоголь наносит вред здоровью, хотя ряд исследований позволяет предположить пользу умеренного потребления, например, красного вина. Как выяснили ученые, все зависит от особенностей метаболизма алкоголя в организме человека.

Белок алкогольдегидрогеназа состоит из альфа-, бета- и гамма-субъединиц, каждая из которых кодируется соответствующим геном. Ген алкогольдегидрогеназы ADH1B кодирует бета-субъединицу белка ADH. На активность фермента может влиять замена одного нуклеотида в кодирующей ее последовательности ДНК. В процессе эволюции образовались два варианта данного гена. Основной вариант обозначается как *1 (или А), а вариант гена, произошедший в результате мутации , – как *2 (или G). Вследствие такой замены меняется активность фермента ADH. Многими авторами было показано увеличение активности фермента до 100 раз у лиц, имеющих генотип *2/*2, по сравнению с людьми, несущими основные варианты гена – *1/*1.

Аллель *2 в европейской популяции встречается редко, всего у 2 % населения. В то время как у азиатов частота встречаемости аллеля *2 составляет 73 %. Выявление данного генетического маркера может во многом объяснить различия в реакции на алкоголь у разных людей.

У некоторых после употребления даже небольшого количества алкоголя проявляются признаки непереносимости: покраснение лица, тахикардия, тошнота, мышечная слабость и другие. Такое врожденное свойство сохраняется на всю жизнь и связано с особенностями метаболизма. При этом этанол достаточно быстро превращается в ацетальдегид, спирт быстро удаляется из крови (присутствуют аллели ADH1B*2 и ADH1C*1). Но ацетальдегид, в свою очередь, расщепляется очень медленно и циркулирует в крови в высоких концентрациях. Именно его длительное присутствие и вызывает неприятные симптомы и плохое самочувствие у человека сразу после принятого алкоголя. Такой вариант метаболизма считается в какой-то мере защитой от алкоголизма. При постоянном употреблении алкоголя существует повышенный риск развития рака печени,  пищевода, так как ацетальдегид является канцерогеном. Этот тип обмена спиртов встречается преимущественно в азиатской популяции.

У большинства европейцев все происходит наоборот: первый этап окисления идет медленно (аллели ADH1B*1 и ADH1C*2), и этанол длительно не выводится из организма, а второй этап (превращение до нетоксичных продуктов – ацетата) – быстро. При таком варианте работы ферментов риск развития алкогольной зависимости выше. Соответственно, и риск развития заболеваний вследствие токсического действия этанола значительно возрастает. Регулярно принимающие алкоголь люди нередко заболевают алкогольным гепатитом, а затем и циррозом. Также существенно повышается вероятность сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. Увеличивается риск развития панкреатита (воспаления поджелудочной железы).

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

*1/*1 – нормальная активность фермента

*1/*2 – повышенная активность фермента

*2/*2 – значительно повышенная активность фермента

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Диагностическая значимость

Для выявления характера работы фермента алкогольдегидрогеназы необходимо также оценивать маркер, локализованный в гене ADH1C.

Важное замечание

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т. к. исследуется полиморфизм гена .